Un affresco conservato nella Città del Vaticano, La Conversione di Saulo fu dipinto tra il 1542-1545 ed è più manierista nel suo stile rispetto a molte delle precedenti opere di Michelangelo. Segna uno sviluppo sia nel suo stile personale che nel suo uso del colore. Mostra la storia biblica della conversione del brutale e crudele Saulo di Tarso in Paolo Apostolo. Nel racconto biblico Saulo è un assiduo persecutore e implacabile persecutore dei cristiani, ed è sulla via di Damasco per arrestarne altri quando viene colpito da un raggio di luce accecante e affrontato dal cielo da Dio, che gli chiede perché lo perseguita . Opportunamente colpito da questo intervento, il Saulo ebreo diventa il Paolo latinato. Un famoso racconto, la frase "Conversione Damascena" è usata ancora oggi per descrivere chiunque abbia avuto un cambiamento fondamentale di prospettiva.
L'affresco mostra Michelangelo al culmine dei suoi poteri, e sperimentando spingendo il suo stile. L'azione descrive una linea aggraziata che parte dall'alto a sinistra, dove appare il volto di una figura divina circondata da una schiera di angeli, fino al centro del dipinto fino a Saulo abbattuto, gettato da cavallo, che è comprensibilmente sorpreso questa svolta degli eventi. Nell'arte medievale, il disarcionamento di qualcuno era spesso un significante di una perdita di orgoglio e così è in questo caso, l'orgoglioso Saulo viene abbassato davanti a Dio. La scena è piena di attività, l'affresco è una delle opere più impegnate di Michelangelo, le folle di figure che ricordano i gruppi serrati del "Diluvio". Ci sono due raggruppamenti principali; le folle di esseri umani legati alla terra che circondano Saul abbattuto rispecchiano la folla di angeli che circondano Dio.
Le figure sono leggermente esagerate, questo dipinto anticipa i successivi dipinti più manieristi di El Greco e Pontormo; per un pittore noto per la sua precisione anatomica, questo manierismo è significativo: Michelangelo sta descrivendo una storia così straordinaria, sembra insinuare, che le rappresentazioni standard della forma umana non renderanno giustizia alla stranezza della situazione. L'uso del colore è straordinario, c'è una netta delimitazione tra gli azzurri del cielo e i verdi della terra. Michelangelo sta usando il colore per evidenziare la differenza tra il terreno e il divino, eppure i due sono collegati dal giallo intenso della pulsazione di luce che piove su Saulo. L'intensità e la vividezza di queste tonalità sono una sorta di punto di partenza per il tempo e aggiungono ulteriore peso all'idea che Michelangelo stesse usando questo affresco per spingere ai confini del suo stile e delle sue capacità. L'opera, per questo motivo, ricorderà effettivamente a molti l'opera di Peter Paul Rubens.
Con La Conversione di Saulo, Michelangelo cementava la sua fama di innovatore e allo stesso tempo sottolineava le sue capacità di maestro della pittura; la precisione della pennellata gli dà la licenza di prendersi delle libertà con la forma e il colore. Questo è il lavoro di un maestro all'apice dei suoi poteri. La Conversione di Saulo è un affresco a volte indicato come Conversione di San Paolo. Questo splendido affresco si trova ora presso la Cappella Paolina, Palazzo Vaticano nella Città del Vaticano. Questo dipinto ha portato Michelangelo in una nuova direzione con un approccio più manierista, sottolineando il suo costante desiderio di sperimentare nuove tecniche. Questo approccio audace purtroppo non ottenne un sostegno sufficiente dagli accademici in quel momento, tuttavia, e lasciò questo dipinto considerato al di sotto dello standard di gran parte di ciò che aveva prodotto all'inizio della sua carriera. Gli esperti d'arte dei secoli più recenti hanno mostrato un rispetto molto maggiore per questo dipinto e per l'opera successiva di Michelangelo in generale, con l'arte manierista vista in modo molto diverso oggi rispetto a quando è apparsa per la prima volta nel mondo dell'arte.
