La porte a été conçue par Michel-Ange et est située au bout de la Via Pia, une nouvelle rue, et remplaçait la Porta Nomentana qui était située à plusieurs centaines de mètres au sud et fermée en même temps. La construction de Porta Pia a commencé en 1551 et s'est terminée après la mort de Michel-Ange en 1956. La médaille de bronze commémorative de Gianfederico Bonzagna de 1561 présente le plan initial de Michel-Ange, qui était très distinct de sa conception finale. Après sa mort, sous la conception Nep-Classicist de Virginio Vespignani, la façade de l'extérieur de la ville a été achevée en 1869. Il y avait diverses raisons pour la construction de la Porta Pia. Le motif principal, cependant, était qu'il était nécessaire de remplacer la nouvelle zone urbaine, ce que l'ancienne Porta Nomentana pour l'accès à la Via Nomentana ne pouvait pas fournir.
Michel-Ange était un designer renommé et un ami du Pape. Selon Vasari, le pape a demandé des dessins qui seraient utilisés dans la construction Porta Pia. Michel-Ange lui a remis trois dessins, qui ont été magnifiquement et précisément réalisés. Cependant, ils différaient tous par leur apparence et leur extravagance, et le pape a opté pour le plan le plus simple et le moins cher qui verrait la construction de l'actuelle Porta Pia. Le choix fait par le pape pouvait être attribué à des détails qu'il avait du mal à comprendre sur les deux autres modèles. Il n'y a cependant aucune preuve que le dessin ait été exécuté exactement tel qu'il apparaissait sur le dessin choisi par le pape car il n'y a aucune trace des trois dessins, à l'exception de certains détails des croquis. Plusieurs modifications ont été apportées à l'apparence de la porte, comme illustré sur la pièce commémorative de 1561 et sur une gravure de 1568 qui est la seule documentation d'époque. L'aspect actuel de la porte est assez différent de sa première représentation sur la pièce et la gravure.
Quarante ans après la construction de la porte, elle est apparue sur les cartes de Rome comme presque en ruine. Le dessin représenté sur la pièce pourrait être proche de celui du plan initial. Cependant, deux facteurs auraient pu modifier la conception initiale. Le pape avait besoin d'une conception simple, ce qui aurait entraîné des changements dans l'apparence de la porte et la mort de Michel-Ange avant la fin des travaux de construction. Giacomo Del Duca, qui a également construit la Porta San Giovanni, a repris les travaux après sa mort, ce qui aurait pu contribuer au changement de la conception initiale. Selon divers chercheurs, l'idée initiale de Michel-Ange était de créer des façades pittoresques et dramatiques qui symboliseraient les fonctions d'entrée de Rome. L'accent est davantage mis sur la porte grâce au positionnement du portail qui se trouve au bout de Strada Pia, reprenant l'itinéraire de l'ancienne Alta Semita. Il se prolonge ensuite par le XX Settembre et se termine sur une perspective frontale au début du Quirinal. La porte était placée stratégiquement légèrement derrière les lignes du mur, qui reliaient les deux sections obliques latérales du mur, n'avait qu'un seul arc tel qu'il apparaît sur la pièce et surplombée par les extrémités du mur de la porte avec le revers face à la ville.
L'extérieur n'apparaissait que comme un simple fornix. Vers 1575, une deuxième arche a été ouverte à la suite d'une augmentation du trafic, due à la fermeture de la porte Nomentana à proximité. Il y a une tour à l'extérieur de la porte, comme le montrent les estampes et les gravures jusqu'en 1577. Il est cependant douteux qu'elle ait été perdue à la suite d'une réduction de la complexité de la conception ou d'un effondrement. Les façades extérieures ont été achevées en 1869 par Virginio Vespignani, qui semble s'être inspiré d'une gravure de 1568 pour suivre de très près le plan original de Michel-Ange.
Suite à un dégât de foudre en 1851, les travaux de restauration de 1853 intègrent une nouvelle cour et des bâtiments. Conformément à la volonté de Pie IX, la nouvelle façade abrite deux statues des saints Alexandre et Agnès, dans le respect des murs de la ville, bordées de quatre colonnes. Après que Pope ait échappé au danger lors de l'effondrement de la salle d'audience du couvent de Sant'Agnese, lors de sa visite le 12 avril 1955, il avait besoin d'un mémorial. Une inscription enregistrant son évasion a été faite sur le côté extérieur, au-dessus de l'arc. Malgré le fait que Michel-Ange décède avant d'avoir terminé la construction de Porta Pia, sa contribution à la conception actuelle ne peut être négligée. Bien que divers designers aient pris le relais après sa disparition, seuls quelques changements notables ont été apportés à sa conception initiale, ce qui lui confère une grande partie du crédit dans la construction de Porta Pia.
