En 1541, un Sicilien du nom de Fr. Antonio Lo Duca, qui était prêtre à Santa Maria di Loreto, a eu une vision dans laquelle les ruines des thermes de Dioclétien étaient occupées par les anges des sept martyrs. Cette vision a convaincu le prêtre qu'une église devait être construite sur les ruines des thermes et il s'est immédiatement rendu aux thermes pour peindre les noms des sept archanges sur sept des huit colonnes de granit de l'ancien bain, puis a commencé sa campagne pour la construction de l'église. Malheureusement, le pape Paul III n'était pas d'accord et la construction n'a commencé que lorsque son successeur, le pape Jules III, a consenti à autoriser la construction de l'église. C'est en 1561 que le pape Pie IV inaugura officiellement le début du projet. En juillet de cette année-là, il a publié une déclaration écrite qui a décrété que l'église serait construite en l'honneur des Beatissimae Virgini et omnium Angelorum et Martyrum, ou la Très Sainte Vierge et tous les anges et martyrs.
Selon la légende, ces sept martyrs, Largus, Emerald, Cyriac, Sisinnius, Trasonius, Marcellinus et Saturninus, étaient des esclaves morts lors de la construction des anciens thermes romains. Malgré divers revers qui ont retardé la construction de la basilique, Michel-Ange a créé des conceptions architecturales pour l'église et a commencé à travailler sur Santa Maria degli Angeli e dei Martiri en 1563. Michel-Ange a conçu cette église de la Renaissance pour qu'elle se trouve à l'intérieur du frigidarium (un grand bassin froid utilisé pour resserrer les pores après avoir été immergé dans les bassins de baignade chauds) des thermes de Dioclétien sur la Piazza della Repubblica.
Malheureusement, la basilique devait être la dernière grande œuvre du célèbre artiste Michel-Ange. L'année après avoir commencé à travailler sur Santa Maria degli Angeli e dei Martiri, Michelangelo est décédé. Il mourut en 1564, trois semaines seulement avant ce qui aurait été son 89e anniversaire. Ses dessins ont ensuite été complétés par son élève, Jacopo Lo Duca, qui se trouvait également être le neveu du P. Antonio Lo Duca. À la fin de la structure, l'église a été accordée aux Chartreux, un ordre religieux catholique de moines clos fondé par Saint Bruno de Cologne en 1084. L'ordre comprenait à la fois des moines et des nonnes qui avaient déménagé de leur ancien monastère de Santa Croce à Gerusalemme. Peu de temps après leur arrivée à Santa Maria degli Angeli e dei Martiri, les Chartreux ont construit un monastère à côté, qui peut ou non avoir également été conçu par Michel-Ange.
Quelque temps plus tard, en 1702, le pape Clément XI chargea Francesco Bianchini, mathématicien, archéologue, historien, philosophe et astronome, de concevoir un cadran solaire à installer sur le sol de l'église. Ce cadran solaire, ou ligne méridienne, remplissait plusieurs fonctions. La plus importante d'entre elles à l'époque était peut-être de valider l'exactitude du nouveau calendrier grégorien. Cet outil était extrêmement important pour l'église, car il donnait au pape les moyens de pouvoir faire une prédiction exacte de la date de Pâques. Cette ligne méridienne est enfoncée dans le sol et longe un côté de la basilique. À ce jour, on peut visiter Santa Maria degli Angeli e dei Martiri et voir ce remarquable cadran solaire fonctionner comme à l'époque du pape Clément XI.
À travers un très petit trou dans le mur du côté sud de l'église, un rayon de soleil pénètre et projette un rayon de lumière directement sur la ligne méridienne du sol. Chaque jour, à midi, ce rayon de soleil parcourt la ligne. Plus la ligne est longue, plus on peut calculer avec précision la durée de l'année. Bianchini a également ajouté des trous stratégiquement placés dans le plafond, ce qui a permis d'observer ensuite le passage des étoiles. Le cadran solaire méridien a été utilisé pour régler les horloges de Rome pendant près de 150 ans. Alors que la Santa Maria degli Angeli e dei Martiri est le dernier projet architectural issu du génie créatif de Michel-Ange, il est peut-être aussi l'un de ses plus beaux. Non seulement la basilique est un monument remarquable de Michel-Ange, mais c'est aussi un monument intemporel de la foi, de l'art, de la science et de l'histoire romaine.